Информационное письмо ГУЗ Воронежский ЦКК и СЛС № - от 27.10.2009

Региональный центр мониторинга безопасности лекарственных средств ГУЗ «Воронежский ЦКК и СЛС»

Воронежская государственная медицинская академия им.Н.Н.Бурденко

Богатищев О.А., Чернов Ю.Н., Батищева Г.А., Селютин О.А.,

Жданова О.А., Лаврова Н.Н.

ОРГАНИЗАЦИЯ МЕРОПРИЯТИЙ

ПО МОНИТОРИНГУ ПОБОЧНОГО ДЕЙСТВИЯ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

В ЛЕЧЕБНЫХ УЧРЕЖДЕНИЯХ

(ФАРМАКОНАДЗОР)

ВОРОНЕЖ - 2009

УДК: 615.005 - 008.0 (072)

Богатищев О.А., Чернов Ю..Н., Батищева Г.А., Селютин О.А., Жданова О.А., Лаврова Н.Н. Организация мероприятий по мониторингу побочного действия лекарственных средств в лечебных учреждениях (фармаконадзор). Методические рекомендации для врачей. Воронеж, 2009 - 27 с.

Методические рекомендации подготовлены сотрудниками Регионального центра мониторинга безопасности лекарственных средств Воронежской области, ГУЗ «Воронежский центр контроля качества и сертификации лекарственных средств», кафедры клинической фармакологии Воронежской государственной медицинской академии и посвящены актуальной проблеме современной фармакотерапии - организации мероприятий по мониторингу побочного действия лекарственных средств (фармаконадзор) в лечебных учреждениях.

В методических рекомендациях подробно рассмотрены вопросы терминологии и классификации неблагоприятных побочных реакций (НПР), охарактеризованы основные методы их выявления, представлен алгоритм оценки причинно-следственной связи «НПР - лекарственное средство», рассмотрены мероприятия по мониторингу побочного действия лекарственных средств, проводимые врачом при фармакотерапии. Большое внимание уделено вопросам сбора информации о НПР в лечебном учреждении и правильному заполнению карты -извещения.

Методические рекомендации предназначены для врачей, ответственных за организацию мероприятий по мониторингу побочного действия лекарственных средств в лечебных учреждениях, практических врачей различных специальностей, врачей - клинических фармакологов, а также студентов медицинских вузов.

Рецензенты:

Заведующий кафедрой фармакологии Воронежского государственного университета, д.м.н., профессор В.А.Николаевский

Заведующий кафедрой фармакологии Воронежской государственной медицинской академии им.Н.Н.Бурденко, д.м.н., профессор К.М.Резников

Печатается по решению Центрального методического совета ВГМА им. Н.Н.Бурденко от 08.10.2009 г. (протокол №2).

Содержание

Введение

В последние годы в связи с достижениями фармакологии и созданием большого числа новых препаратов, применение лекарственных средств (ЛС) постоянно возрастает. При этом успех фармакотерапии любого заболевания зависит в значительной степени от знаний и умений практикующего врача. В клинических условиях необходимо распознавать побочные реакции на лекарственные препараты, лечить больных, имеющих лекарственные осложнения, уменьшать или предотвращать риск лекарственной терапии.

Проблема безопасности ЛС представляет особую актуальность, поскольку смертность от осложнений фармакотерапии входит в первую десятку среди всех причин смертности. Неблагоприятные побочные реакции (НПР) удлиняют сроки госпитализации больных, требуют применения дополнительных препаратов для лечения сопутствующих заболеваний, увеличивают расходы на содержание и лечение больных. Осложнения фармакотерапии являются не только серьезной медицинской, социальной, но и большой экономической проблемой.

В 2002 г. Всемирная ассамблея здравоохранения приняла резолюцию, рекомендующую странам уделять пристальное внимание вопросам безопасности пациентов. В октябре 2004 г. под эгидой ВОЗ организован Всемирный альянс по безопасности больных. О важности и необходимости изучения безопасности фармакотерапии свидетельствует Международная программа ВОЗ по мониторингу лекарств, которая начала действовать в 1968 г. В настоящее время в Программе участвуют 86 стран (Россия присоединилась к Программе с 1998 г.). Главной задачей Программы является раннее, насколько возможно, обнаружение «сигналов» о проблемах безопасности лекарств. «Сигнал» определяется ВОЗ как «поступившая информация о возможной причинной связи между неблагоприятным событием и лекарством», которая не была выявлена ранее.

Статистические законы свидетельствуют, что для выявления серьезных побочных явлений, встречающихся с частотой 1 на 10 тыс., (это считается относительно частым), минимальное исследование необходимо провести у 30 тыс. больных. однако при регистрации нового препарата исследование проводится у ограниченного числа пациентов. Выявление новых НПР возможно после регистрации (постмаркетинговые наблюдения), когда препарат получает значительное число больных разного возраста, с сопуствующими заболеваниями, в сочетании с другими ЛС.

Во многих странах созданы специальные службы контроля безопасности лекарств. Возникло новое направление медицинской науки и практики, посвященное безопасности ЛС - фармаконадзор. По определению ВОЗ, «фармаконадзор - это наука и практическая деятельность, направленные на выявление, оценку, понимание и предупреждение НПР и/или любых других возможных проблем, связанных с применением ЛС». В настоящее время информация о зарегистрированных случаях НПР передается национальными центрами различных стран в Сотрудничающий центр ВОЗ по международному мониторингу лекарств в Упсале (Швеция), где хранится в базе данных, насчитывающей более 3,1млн. сообщений.

В России в конце 2007 г. организован Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств. Кроме того, начали активную работу региональные центры по контролю безопасности лекарств.

Обязанность сообщать о подозреваемых НПР закреплена законодательно - в Федеральном законе о лекарственных средствах (86-ФЗ от 10 июня 1998).

В 41 статье (часть 1) закона предписывается «субъектам обращения ЛС» сообщать «федеральному органу контроля качества ЛС и территориальным органам контроля качества лекарственных средств о всех случаях побочного действия ЛС и об особенностях взаимодействия ЛС с другими препаратами, которые не соответствуют сведениям о ЛС, содержащимися в инструкции по их применению».

Более того, в законе (статья 41, часть 2) предусмотрена «дисциплинарная, административная или уголовная ответственность в соответствии с законодательством Российской Федерации за несообщение и ли сокрытие сведений о выявленном побочном действии препарата для лиц, которым они стали известны по роду их профессиональной деятельности».

На территории Воронежской области, в соответствии с приказом департамента здравоохранения и социального развития Воронежской области от 04.03.2009 г. № 524/ОД «Об утверждении Порядка осуществления мониторинга побочного действия лекарственных средств и Порядка оценки использования лекарственных средств» начата работа по созданию службы фармаконадзора, для чего в лечебных учреждениях назначены ответственные за контроль и регистрацию НПР. Информация о выявленных случаях осложнений фармакотерапии в лечебных учреждениях города Воронежа и Воронежской области сообщается в Центр по мониторингу за побочным действием лекарств - ГУЗ «Воронежский Центр контроля качества и сертификации лекарственных средств».

Настоящие методические указания разработаны с целью определения алгоритма действий практических врачей при выявлении побочного действия лекарственных препаратов в ЛПУ и направлении качественной информации в региональный центр по контролю безопасности лекарств.

Основные понятия и термины, используемые при осложнениях фармакотерапии

Неблагоприятная побочная реакция - это любая непреднамеренная и вредная для организма человека реакция, возникающая при использовании препарата в обычных дозах с целью профилактики, лечения и диагностики. Для неблагоприятной побочной реакции доказана причинно-следственная связь с лекарственным средством.

Серьезная неблагоприятная побочная реакция - любая непреднамеренная и вредная для организма человека реакция, приведшая к смерти, состоянию, представляющему угрозу для жизни, состоянию, требующему срочной госпитализации или ее продления, инвалидности или значительной и стойкой нетрудоспособности, развитию врожденных аномалий, злокачественных новообразований.

Несерьезная неблагоприятная побочная реакция определяется как любая из побочных реакций, которая не отвечает критериям «серьезной побочной реакции».

Разница между серьезными и тяжелыми побочными явлениями -

Серьезные характеризуются причинением значительного вреда или ущерба состоянию здоровья больного вследствие развития состояний, предусмотренных определением «серьезные побочные явления»,

Тяжелые побочные реакции характеризуются степенью выраженности побочных явлений.

Местные реакции - реакции в месте применения лекарства.

Аллергические (иммунные) лекарственные реакции - это повышенная чувствительность организма к лекарственному препарату, в основе которой лежат иммунологические механизмы. Кроме аллергических реакций в практике врача могут встречаться сходные по клиническим проявлениям, но отличающиеся механизмами развития псевдоаллергические (неиммунные) реакции.

Идиосинкразия - генетически обусловленная извращенная реакция на определенный лекарственный препарат, проявляющаяся повышенной чувствительностью к нему и сильным и/или длительным эффектом и связанная с генетически детерминированными дефектами ферментативных систем (например, развитие гемолитической анемии у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, принимающих сульфаниламиды, фуразолидон, хлорамфеникол, ацетилсалициловую кислоту).

Тахифилаксия - быстрое ослабление действия лекарственного вещества, вынуждающее увеличивать дозу препарата или заменять его другим (например, при повторном введении ?2-адреностимуляторов).

Синдром отмены - ухудшение клинического течения заболевания при внезапном прекращении приема препаратов (например, резкая отмена ? - адреноблокаторов может привести к приступу стенокардии, прекращение приема гепарина - к тромбозу). Синдром отмены могут вызвать клофелин, антикоагулянты непрямого действия, глюкокортикостероиды, нейролептики, транквилизаторы, Н2 - гистаминоблокаторы после длительного приема и внезапной отмене вышеперечисленных препаратов.

Синдром «обкрадывания» - ухудшение кровотока в ишемизированных участках миокарда за счет перераспределения кровотока на фоне приема вазодилататоров (нифедипин, дипиридамол).

Факторы, поддерживающие высокий уровень осложнений фармакотерапии:

рост потребления лекарственных средств населением;

широкое распространение самолечения вследствие доступности лекарств (возможности приобретения их без рецептов);

недостаточность и запаздывание медицинской информации о НПР лекарственных средств;

полипрагмазия и политерапия;

загрязнение окружающей среды промышленными отходами; инфекционные, паразитарные, вирусные и другие заболевания, которые сами по себе не являются аллергическими, но способствуют в силу особенностей патогенеза, формированию сенсибилизации и выработке аллергических антител в ответ на самые различные аллергены, в том числе и лекарственные ( в частности на пенициллин у больных с микозами, различными вялотекущими хроническими инфекциями, требующими частого и длительного назначения антибактериальной терапии); применение антибиотиков, витаминов и других препаратов для лечения и откорма скота, создающее возможность сенсибилизации населения, в связи с содержанием данных препаратов в пищевых продуктах (мясо, молоко), полученных от этих животных.

2. Мониторирование побочного действия лекарственных средств

При проведении фармакотерапии необходимо организовать мероприятия по мониторингу побочного действия лекарственных средств:

Лечащий врач выбирает методы контроля за безопасностью проводимой терапии и кратность их выполнения у конкретного больного.

Лечащий врач инструктирует средний медицинский персонал о действиях по контролю за проводимой терапией и о возможности возникновения побочных реакций лекарственных средств.

При проведении фармакотерапии, в случае возникновения у больного патологических симптомов или синдромов, подозрительных на побочные реакции лекарственных средств, медицинская сестра незамедлительно уведомляет лечащего (дежурного) врача.

Лечащий (дежурный) врач должен определить, вызваны ли данные изменения результатом применения лекарственных средств.

Вероятность неблагоприятной побочной реакции возрастает, если наблюдаемая реакция организма:

совпадает по времени с приемом препарата,

совпадает с известными симптомами побочного действия препарата,

прекращается после отмены препарата,

возобновляется при повторном назначении препарата,

проявлялась ранее с тем же или похожим препаратом,

не может быть объяснена другими факторами.

При выявлении у пациента клинико-лабораторных симптомов, расцененных как побочное действие лекарственных средств, лечащий (дежурный) врач:

оценивает возникшую непреднамеренную и вредную для пациента реакцию как неблагоприятную побочную реакцию лекарственной терапии;

незамедлительно информирует заведующего отделением и ответственного за регистрацию НПР в лечебном учреждении.

Сообщать следует:

обо всех случаях НПР лекарственных средств (о серьезных неблагоприятных побочных реакциях, о неожиданных терапевтических эффектах (ранее неизвестных), о побочных реакциях указанных в инструкции по применению лекарственного средства);

об особенностях взаимодействия лекарственных средств друг с другом, которые не соответствуют сведениям о лекарственных средствах, содержащихся в инструкциях по их применению;

о результатах наблюдений, в которых имеются четкие доказательства того, что препарат вызывает нежелательную побочную реакцию (например, развитие аналогичной реакции на повторное назначение препарата);

об изменениях лабораторных показателей, развитии резистентности, последствиях передозировки (случайной или преднамеренно) лекарств, терапевтической неэффективности лекарственных средств.

При отсутствии заведующего отделением и/или ответственного за регистрацию НПР в лечебном учреждении, врач доводит информацию о возникновении НПР до главного врача ЛПУ (заместителя по медицинской части).

Главный врач (заместитель главного врача по медицинской части) дает распоряжение о направлении карты-извещения в Региональный центр мониторинга безопасности лекарственных средств (ГУЗ «Воронежский Центр контроля качества и сертификации лекарственных средств»).

Клиническим фармакологом и/или заведующим отделением совместно с лечащим врачом заполняется карта извещение (приложение №1) и направляется:

-при развитии серьезных НПР лекарственных средств, а также непредвиденных (неожиданных) реакций, не предусмотренных в инструкции по применению лекарственного средства незамедлительно в:

ГУЗ «Воронежский Центр контроля качества и сертификации лекарственных средств» (эл. почта arutyunova@ckksls.vrn.ru, тема «Извещение об НПР», тел./факс (4732) 63-91-41;

Управление Росздравнадзора по Воронежской области (эл. почта nazarovams@mail.ru, тел. (4732) 76-98-35.

- при развитии НПР, не попадающих под критерии «серьезные» и «неожиданные, непредвиденные», карту-извещение направить в ГУЗ «Воронежский Центр контроля качества и сертификации лекарственных средств» в срок, не позднее 3 дней с момента ее выявления, посредством программы «Регистратор».

3. Порядок оформления извещения о неблагоприятной побочной реакции

лекарственного препарата

При заполнении карты-извещения о возникшей неблагоприятной побочной реакции обязательно указываются:

Разовая, суточная доза подозреваемого препарата и доза, вызвавшая НПР,

Форма выпуска подозреваемого лекарственного средства,

Дата и время начала терапии, дата и время возникновения НПР, период времени от начала терапии препаратом до развития побочной реакции, дата и время разрешения симптомов НПР,

все лекарственные средства, принимаемые пациентом в течение последних 3 месяцев (по назначению врача в стационаре, амбулаторно; вводимые бригадой скорой медицинской помощи, принимаемые пациентом самостоятельно);

при парентеральном введении препаратов учитываются лекарственные средства, используемые для разведения (строго в соответствии с инструкцией по медицинскому применению) или для совместного капельного введения; скорость введения и другие необходимые параметры технического применения подозреваемого лекарственного средства;

аллергологический анамнез пациента, возможное наличие или отсутствие реакций на подозреваемый препарат в анамнезе;

наличие или отсутствие сопутствующей патологии, факторы риска (поражение печени, почек, беременность, злоупотребление алкоголем, другими фармакологически активными веществами и т.д.).

ИЗВЕЩЕНИЕ О НЕБЛАГОПРИЯТНОЙ ПОБОЧНОЙ РЕАКЦИИ (НПР) ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

4. Определение причинно-следственной связи

«неблагоприятная побочная реакция - лекарство»

Определение причинно-следственной связи является обязательным этапом процесса диагностики НПР. Для решения вопроса о силе и качестве «сигнала» о НПР важна степень достоверности причинно-следственной связи «НПР - лекарственное средство» (табл.1).

Таблица 1

Определение степени достоверности развития побочной реакции

В принятии решений о применении санкций к зарегистрированному лекарственному препарату в первую очередь учитываются те реакции, которые классифицируются как «определенные» и «вероятные», а такие категории, как «возможные» и «сомнительные», как правило, исключаются.

Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств рекомендует для оценки степени достоверности взаимосвязи «НПР - лекарство» использовать шкалу Наранжо (табл.2). Данная методика предусматривают выявление степеней достоверности причинно-следственных связей в результате ответов на 10 вопросов. Категории степеней достоверности определяются в зависимости от количества баллов - определенная (9 и более баллов), вероятная (5-8 баллов), возможная (1-4 балла), сомнительная (0 и менее баллов).

Таблица 2

Алгоритм Наранжо для оценки причинно-следственной

связи "НПР - лекарство"

5. Классификации неблагоприятных побочных реакций

В настоящее время в работе национальных и региональных центров по изучению побочных действий лекарственных средств разных стран используется классификация ВОЗ, согласно которой все НПР подразделяются на четыре типа (А, В, С, Д) (табл.3).

При определении типа НПР учитываются частота, зависимость возникновения от режима дозирования препарата, возможность прогнозирования развития НПР, тяжесть клинических проявлений, обратимость возникших изменений при условии отмены лекарственного препарата. В клинической практике наиболее частыми являются НПР типа А, составляя до 80 % всех случаев зарегистрированных НПР. Вторыми по частоте являются НПР типа В, тогда как редкое выявление реакций типа С и Д объясняется сложностью их контроля и регистрации.

Таблица 3

Классификация неблагоприятных побочных реакций

По патогенетическому виду побочные реакции можно разделить на следующие группы:

НПР, связанные с фармакологическими свойствами ЛС (фармакодинамические ПД) - брадикардия при использовании бета-адреноблокаторов, дисбактериоз при использовании антибактериальных средств (вторичная фармакодинамическая НПР).

Токсические ПД, обусловленные абсолютной или относительной передозировкой ЛС:

системные - нарушение слуха и поражение почек при применении аминогликозидов;

местные - инфильтрат, асептический некроз при внутримышечном введении ЛС, тромбоз и тромбофлебит при внутривенном введении.

Иммунные и аллергические НПР - анафилактический шок, системный васкулит, отек Квинке и др.

НПР, связанные с различными дефектами ферментов (фармакогенетические), например, атипично долгое апное при введении сукцинилхолина (вследствии врожденной недостаточной активности псевдохолинэстеразы), гемолитическая анемия при применении сульфаниламидов (вследствие врожденной недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы).

НПР, связанные с резким прекращением приема ЛС:

синдром отмены - развивается при использовании клонидина, прямых антикоагулянтов, глюкокортикоидов, бета - адреноблокаторов

синдром абстиненции - при сформированной лекарственной зависимости в результате отмены барбитуратов, транквилизаторов, опиатов.

Особые виды токсичности:

мутагенность - воздействие ЛС на геномный аппарат гамет (ряд антибластомных средств),

онкогенность - свойство ЛС вызывать или способствовать развитию опухолей (ряд антибластомных средств, эстрогены),

эмбриотоксические, тератогенные и фетотоксические - развиваются при применении ЛС беременной женщиной, и отражаются на состоянии зиготы (бластопатия), эмбриона (эмбриопатия) или плода (фетопатия).

Лекарственная устойчивость - приобретенная устойчивость патогенной микрофлоры к антибактериальным средствам

Толерантность - снижение эффективности приема препаратов, например, толерантность при систематическом использовании длительно действующих нитратов.

В зависимости от прогноза побочные реакции лекарственных средств разделяют на две группы:

1.Прогнозируемые побочные реакции:

а) часто дозозависимы,

б) связаны с известными фармакологическими свойствами ЛС,

в) составляют до 80% и более побочных эффектов при назначении ЛС;

2.Непрогнозируемые побочные реакции:

а) обычно не зависят от дозы,

б) обычно не связаны с известными фармакологическими свойствами препаратов,

в) часто обусловлены иммунологической реактивностью больных или генетическими особенностями.

С учетом тяжести течения нежелательные побочные реакции могут быть:

фатальные (например, тяжелый анафилактический шок),

тяжелые (например, синдром Лайела, развитие почечной недостаточности),

средней тяжести - это реакции, требующие отмены препарата и проведение специальной терапии,

легкие - это реакции, не требующие отмены препарата.

В классификацию НПР не входят реакции, относящиеся к событиям, совпадающим по времени с введением лекарственного средства или с самой процедурой введения препарата, но не связанные с лекарственным средством как таковым. Такие реакции часто ошибочно расценивают как побочное действие лекарственных препаратов, в связи с чем больные необоснованно избегают употребления этих средств. Например, после парентерального введения лекарственного средства могут наблюдаться психофизиологические реакции в виде истерического невроза, гипервентиляции, вегетативно-сосудистых расстройств (обмороков). Данные реакции представляют собой проявление скрытых психических заболеваний.

Другую группу субъективных и объективных признаков называют совпадающими реакциями. Они появляются в процессе лечения болезни или на фоне приема препарата и могут быть ошибочно приписаны лекарственному средству (например, появление экзантемы или даже крапивницы, вызванной вирусом, на фоне лечения антибактериальным препаратом).

6. Наиболее частые побочные реакции фармакотерапии

Для клинической практики имеет значение контроль безопасности лекарственных средств с учетом наиболее вероятного поражения органов, возникающих при фармакотерапии (табл.4)

Таблица 4

Клинические проявления побочного действия лекарственных средств

Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств, возникающие при использовании препаратов в рекомендуемых дозах, необходимо отличать от передозировки (токсичности) препаратов. Токсические эффекты ЛС напрямую связаны с его общей или местной концентрацией. Обычно такие эффекты предсказуемы, исходят из результатов исследований на животных, при превышении пороговой концентрации могут развиться у любого пациента. Каждому лекарственному средству присущи свои токсические эффекты.

К передозировке может привести случайный или умышленный (попытка суицида) прием избыточной дозы ЛС либо кумуляция вещества в организме, вызванная нарушением нормального метаболизма или выведения ЛС. Так, токсичность морфина повышается при заболевании печени (неспособность к детоксикации ЛС) или микседеме (сниженная интенсивность обменных процессов). Токсичность хлорамфеникола для грудных детей связана с незрелостью глюкуронил-конъюгирующей системы, что приводит к накоплению больших концентраций препарата (или его метаболитов). Кумуляция с последующим токсическим эффектом развивается и при почечной недостаточности (например, для аминогликозидов и других средств, выводимых преимущественно с мочой).

7. Методы выявления побочного действия лекарственных средств

Поскольку НПР ЛС широко варьируют по частоте встречаемости и патогенезу, не существует единого метода их выявления. В качестве источников информации и методов выявления НПР используют:

экспериментальный метод (доклинические исследования);

клинические исследования;

метод спонтанных сообщений;

метод регистрации диагнозов;

метод мониторинга с учетом выписанных рецептов;

метод учета заболеваемости и потребления лекарств;

исследования "случай-контроль";

исследования с длительными наблюдениями за больными.

Весь спектр НПР лекарственных средств не может быть отражен в инструкции по применению лекарственного препарата или типовой клинико-фармакологической статье. Многие виды побочного действия лекарств, особенно редко встречающиеся эффекты - особые виды токсичности (онкогенность, тератогенность, эмбриотоксичность, фетотоксичность; фармакогенетические реакции) могут быть выявлены только при длительном и тщательном наблюдении в результате широкого использования ЛС в клинической практике.

Основной метод выявления НПР препаратов - это метод спонтанных сообщений, который состоит в том, что врачи всех специальностей информируют соответствующие контролирующие органы о выявляемых побочных реакциях ЛС. Данный метод особенно эффективен в выявлении фармакодинамических, иммунных, аллергических и фармакогенетических НПР. Так, методом спонтанных сообщений был выявлен "серый синдром" у новорожденных при использовании хлорамфеникола (левомицетина), тромбоэмболический синдром при использовании оральных контрацептивных средств, поражение клапанного аппарата сердца при применении дексфенфлурамина, аритмии при использовании астемизола и т.д.

Причина низкой сообщаемости о НПР специалисты объясняют следующими причинами:

наивностью (уверенность врачей в том, что для применения разрешены только безопасные лекарства),

страхом (возможность привлечения к ответственности),

чувством вины (сомнения в отношении правильности выбранного лечения),

амбициями,

игнорированием существующих требований,

стеснительностью,

ленью и неграмотностью в области клинической фармакологии, фармакотерапии, особенно по вопросам НПР.

Поступление неполной информации формирует новую проблему - недостаточную оценку частоты возникновения НПР, в результате чего складывается мнение о редком развитии серьезных побочных эффектов фармакотерапии. Как показывает мировая статистика по контролю НПР, это не соответствует действительности.

8. Методы контроля безопасности лекарственной терапии

Лечащий врач на основании клинико-фармакологической характеристики используемого ЛС, особенностей больного и реальных возможностей выбирает методы контроля за безопасностью проводимой терапии и кратность их выполнения у конкретного больного. В том случае, если лечащий врач затрудняется с выбором методов, он должен обратиться к клиническому фармакологу лечебно-профилактического учреждения за рекомендациями по выбору методов контроля и кратности их выполнения у больного.

Для предотвращения наиболее часто встречающихся НПР типа А необходимо:

изучить историю болезни пациента для выяснения возможной предрасположенности,

использовать наименьшие дозы, при которых должен наблюдаться лечебный эффект,

корректировать дозу с ожидаемым терапевтическим результатом, например уровнем артериального давления,

корректировать дозу с оптимальной концентрацией в плазме (противосудорожные препараты, аминогликозиды),

корректировать дозу с функцией печени, почек, наличием других заболеваний и приемом других лекарств.

При возникновении нетяжелых побочных реакций типа А возможно:

снизить дозу,

выбрать препарат с другими фармакологическими характеристиками (например, метаболизируемый в печени метопролол заменить на выводимый через почки атенолол),

рассмотреть другой способ приема,

заменить препарат на более специфичный или селективный,

назначить препарат для подавления нежелательного эффекта (омепразол или мизопростол при развитии НПВС-гастропатии),

назначить дополнительный препарат для снижения дозы основного препарата.

Для предотвращения НПР типа В необходимо:

изучить историю болезни пациента, особенно склонность к лекарственной аллергии,

изучить наследственные факторы - аллергические и генетические заболевания,

избегать назначения препаратов, способных вызвать НПР при определенных заболеваниях, например, исключить аминопенициллины при инфекционном мононуклеозе.

При возникновении НПР типа В необходимо:

прекратить прием препарата

избегать одновременного приема препаратов, сходных по химической структуре, например сульфаниламидов и индапамида.

9. Потенциально опасные комбинации препаратов

Многообразие используемых лекарственных средств, отличающихся по механизму фармакологического действия, фармакокинетическим и фармакодинамическим показателям делает актуальным вопросы оценки совместимости лекарственных препаратов при комплексной фармакотерапии.

Реакции лекарственного взаимодействия - реакции, возникающие на фоне приема нескольких препаратов, которые являются следствием их взаимного влияния на процессы всасывания, распределения, биотрансформации, выделения и выведения из организма.

В клинических условиях важно уметь определять комбинации препаратов, способные потенцировать развитие нежелательных эффектов фармакотерапии (табл. 5). При назначении лекарственных препаратов необходимо исключать случаи необоснованной полипрагмазии, что позволит ограничить нежелательные реакции лекарственного взаимодействия.

Таблица 5

Сочетание препаратов, повышающих риск

нежелательных побочных эффектов фармакотерапии

10. Особенности назначения лекарств лицам пожилого возраста

Необходимость контроля НПР особенно актуально у лиц пожилого и преклонного возраста. Доля пожилых в общей популяции развитых стран в последние десятилетия неуклонно растет, они потребляют примерно 30% выписываемых лекарственных препаратов (Белоусов Ю.Б., 2005). Наиболее часто у пожилых больных назначаются сердечно-сосудистые препараты, НПВС, а также лекарственные средства, действующие на ЦНС. В среднем на одного пациента приходится одновременно до 5 лекарственных препаратов.

При проведении фармакотерапии у пожилых пациентов нередко допускаются ошибки, связанные с неправильным режимом дозирования, нерациональным выбором лекарств без учета состояния элиминирующей функции печени и почек, характера сопутствующей патологии, возможных взаимодействий лекарственных веществ.

Для оптимизации использования препаратов у лиц пожилого возраста в клинических условиях важно учитывать особенности фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств. Для пожилых пациентов имеет значение путь введения лекарственных препаратов, Учитывая, что кожа у стариков кровоснабжается недостаточно, в условиях сниженного периферического кровотока подкожные инъекции могут образовывать депо препарата, продлевая фармакологический эффект.

У пожилых пациентов с возрастом прогрессирует гипокинезия желудка и кишечника, тонус различных отделов желудка в процессе старения снижается, желудок удлиняется, приобретая крючкообразную форму, снижается эвакуаторная способность желудка, замедляется выведение препаратов из желудка в кишечник.

Снижение скорости всасывания препаратов у людей старшего возраста обусловлена атрофическими изменениями в стенке желудка, снижением мезентериального кровотока. Изменения происходят в иннервации желудка, что создает условия для трофических нарушений, ахлоргидрии, снижения всасывания.

Из-за замедления эвакуации лекарственных средств из желудка и кишечника снижается скорость абсорбции препаратов в желудочно-кишечном тракте.

Задержка препарата в желудке особенно нежелательна при приеме кислотонеустойчивых лекарственных средств, например, макролидов, ферментных препаратов.

Для пожилых пациентов существенное влияние на распределение препаратов в организме имеет изменение пропорции мышечной массы, жировой ткани, объема внеклеточной жидкости, снижение фракции лекарственных веществ, связанной с белками крови.

Таблица 6

Возрастные изменения, влияющие на фармакокинетику лекарственных средств у лиц пожилого возраста

В отличие от лиц среднего возраста, у пожилых пациентов уменьшен минутный объем кровообращения, уменьшается кровоснабжение почек и печени, снижается общее количество воды в организме и мышечная масса, возрастает процентное содержание жира (табл.6).

Если рассчитывать дозу по весу или по общей площади поверхности тела, то водорастворимые лекарственные вещества, распределяющиеся в основном в жидкости и мышечной массе, у пожилых пациентов создают более высокую концентрацию.

Относительное увеличение содержания жировой ткани у лиц пожилого возраста способствует депонированию липофильных препаратов, что отмечено для наркозных средств и других жирорастворимых соединений. Объем распределения липофильных лекарственных веществ возрастает из-за увеличения пропорции жира в общей массе тела.

С возрастом в крови понижается содержание альбуминов. Концентрация альбуминов в крови с возрастом уменьшается на 10-20%, что обусловлено уменьшением их синтеза. Это ведет к уменьшению связанной (конъюгированной с белками плазмы) фракции препарата в сыворотке крови, тогда как концентрация несвязанного препарата (свободная фракция) возрастает, создавая предпосылки для лекарственной интоксикации.

У пожилых пациентов нарушается структура липопротеидов, что может быть причиной нарушения транспорта жирорастворимых витаминов.

Печеночный клиренс препаратов зависит как от метаболической активности ферментов печени, так и от печеночного кровотока, определяющего транспорт препаратов в печень.

Особенности печеночного метаболизма лекарственных препаратов у пожилых обусловлены снижением кровоснабжения печени, уменьшением белоксинтезирующей и антитоксической функции печени, которые возникают за счет атрофии паренхимы печени, уменьшения количества активных гепатоцитов, снижения активности микросомальных ферментов.

Возрастное снижение активности ферментов печени влияет на «эффект первого прохождения», увеличивая биодоступность препаратов и повышая их концентрацию в печени, что может повышать фармакологический эффект липофильных бета-адреноблокаторов (метопролол, небиволол) и антагонистов кальция (верапамил).

С другой стороны, снижение печеночного клиренса способствует увеличению периода полувыведения препаратов, которые метаболизируются и выводятся печенью (макролиды, нейролептики).

Возрастные изменения печени (атрофия паренхимы, снижение активности микросомальных ферментов) - основные причины снижения элиминации в организме препаратов, которые выводятся печенью. Это требует коррекции режима дозирования теофиллина, макролидов, психотропных средств, наркотических анальгетиков.

По мере старения организма человека снижается азотвыделительная функция почек. Возрастные изменения почек включают уменьшение количества активных клубочков и изменение базальной мембраны канальцев, что приводит к снижению скорости клубочковой фильтрации с одновременной частичной потерей канальцами секреторной функции и способности к реабсорбции.

Снижение экскреторной функции почек позволяет рассматривать пожилых пациентов как больных с легкой степенью почечной недостаточности. При этом уровень креатинина в сыворотке крови не повышается, так как его продукция снижается параллельно уменьшению мышечной массы.

Снижение почечного клиренса препаратов, выводимых преимущественно почками, приводит к их задержке в организме, увеличению периода полувыведения и повышению риска развития НПР.

К числу лекарственных веществ, требующих коррекции режима дозирования у больных пожилого возраста, относят препараты с узким терапевтическим диапазоном: сердечные гликозиды, антиаритмические средства, аминогликозиды, цефалоспорины, НПВС.

При назначении фармакотерапии у пожилого пациента необходимо следовать следующим принципам безопасного применения лекарственных средств:

1. Оценивать тяжесть состояния и наличие фоновой патологии (полиморбидность), чтобы исключить назначение препарата, способного вызвать ухудшение сопутствующего заболевания. Например, у больного, страдающего артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом, не использовать в качестве гипотензивной терапии тиазидные диуретики, которые способствуют гипергликемии и гиперлипидемии.

2. При выборе препарата использовать лекарственные средства с многоцелевым достижением результатов фармакотерапии, что позволит ограничить число назначаемых лекарственных средств. Например, для больного с сочетанием артериальной гипертензии и ХСН рекомендовать ингибиторы АПФ, позволяющие одновременно проводить коррекцию повышенного АД и лечение сердечной недостаточности.

3. При проведении фармакотерапии обязательно оценивать состояние элиминирующей функции печени и почек для уменьшения риска кумулятивного эффекта. По возможности назначать препараты, имеющие два пути выведения (почечный и печеночный клиренс), например, из группы бета-адреноблокатор - препарат «бетаксолол», из антибиотиков группы цефалоспоринов - препараты «цефтриаксон» или «цефоперазон».

4. Начинать лечение с 1/2 рекомендуемой дозы с титрованием дозы лекарственного препарата для больного.

5. При выборе лекарственной формы препарата исключать сыпучие формы в связи со сложностью приема для пожилого больного (тремор, снижение остроты зрения).

6. В случае парентерального введения лекарственных средств избегать подкожный путь введения препарата в связи с низкой всасываемостью препаратов и риском создания депо препарата.

7. Упростить режим применения лекарственных препаратов, используя, если возможно, прием 1-2 раза в сутки.

8. Объяснить больному и его родственникам необходимость приема препаратов и цели проводимой фармакотерапии, убедить в необходимости вести дневник контроля приема препаратов.

9. Осуществлять мониторирование побочного действия фармакотерапии с обязательной регулярной оценкой элиминирующей функции почек по уровню креатинина сыворотки.

10. Учесть рекомендации по лекарственной терапии других врачей-специалистов, консультирующих больного, чтобы избежать нерациональных либо потенциально опасных комбинаций препаратов.

11. В случае наличия у больного вредных привычек (алкоголь, курение), которые могут повысить риск фармакологического действия препаратов (цефалоспорины, антигистаминные средства, нитрофураны и др.), исключить влияние вредных факторов либо избегать применения потенциально опасных лекарственных средств.

11. Перекрестные аллергические реакции

Возможность развития аллергический реакции возрастает у больных с появлением в прошлом НПР на препарат со сходной химической структурой, например, на бета-лактамные антибиотики.

При проведении лекарственной терапии важно учитывать данные аллергологического анамнеза, исключая назначение пациенту препаратов с высоким риском перекрестных аллергических реакций (табл.7).

Таблица 7

Лекарственные средства, дающие перекрестные аллергические реакции

Заключение

Основная задача клинической фармакологии была сформулирована ВОЗ еще в 1970 г.: «Улучшать здоровье больных путем повышения безопасности и эффективности использования лекарственных препаратов». Для решения проблемы безопасной фармакотерапии необходима информация о НПР препаратов, постоянная профилактическая работа по различным аспектам мониторирования проводимой фармакотерапии, быстрое выявление и фармакологическая коррекция нежелательных реакций ЛС.

Будущее безопасного использования лекарственных препаратов связано с успешным функционированием региональной системой мониторинга НПР и активным взаимодействием практических врачей со службой фармаконадзора с целью оперативного обмена информацией.

Перечень нормативных документов

Федеральный закон от 22.06.1998 № 86-ФЗ «О лекарственных средствах»

Приказ департамента здравоохранения и социального развития от 4 марта 2009 года №524/ОД «Об утверждении Порядка осуществления мониторинга побочного действия лекарственных средств и Порядка оценки использования лекарственных средств»

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития. Руководство по организации системы мониторинга безопасности лекарственных средств (фармаконадзора) в компаниях производителях лекарственных средств или держателях регистрационных удостоверений, 2009.

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития. Методические рекомендации. Определение степени достоверности причинно-следственной связи «Неблагоприятная побочная реакция -лекарственное средство». (Классификация и методы), 2008.

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития. Положение о региональном Центре мониторинга безопасности лекарственных средств Воронежской области. 2008.

ЛИТЕРАТУРА

1. Астахова А.В., Лепахин В.К. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности лекарств: руководство по фармаконадзору. - Мостква, «Когито-Центр», 2004.- 200 с.

2. Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты: руководство / Под ред. В.Г.Кукеса. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.- 432 с.

3. Клиническая фармакология: национальное руководство / под ред. Ю.Б.Белоусова, В.Г. Кукеса, В.К. Лепахина, В.И. Петрова - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009 - 976 с.

3. Лепахин В.К.. Ушкалова Е.А., Астахова А.В. Роль клинического фармаколога в повышении безопасности лекарственной терапии // Безопасность лекарств и фармаконадзор.-2008 - № 1.- С.4-10

4. Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств / Под ред. Д.В.Рейхарта.- М.:Литтерра, 2007.- 256 с.

5. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Общая и частная клиническая фармакокинетика.-М.: Ремедиум, 2006- 805 с.